一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床合规研究工作所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（新）特别设计病人展开了控制系统综述，文章发请注意在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临终时于皮肤癌，其发病率仍骤然增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年求预后共五 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年求预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，开刀仍是病人的支柱，但无论如何基础上术式，不太可能采用开刀都很难进一步降低求预后，才会借助特别设计病人方式。

控制系统凋亡病人和免疫控制系统疗法已被属实有效，研究工作成果集成了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除皮肤癌的特别 II/III 期抗病毒车，以评估（新）特别设计病人对一般而言皮肤癌的。

特别设计病人

特别设计病人的抗病毒车主要集中都在转移黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年求预后 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，均抗病毒车针对一般而言 II 期病征或 IV 期病征。病人方式以外转化成疗、免疫控制系统病人、诱导、疫苗接种、抗击 CTLA-4 免疫控制系统反应、抗击 PD-1 免疫控制系统反应、BRAF 和 MEK 胺（参见上图 1）。

上图 1 皮肤癌控制系统病人的发展

1． 转化成疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是高血压皮肤癌的标准病人方案，中都位求生存为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫控制系统病人

免疫控制系统疗法是通过作用于病征免疫控制系统控制系统、增强免疫控制系统这样的话来对抗击肺癌，系统设计前景极佳。由于皮肤癌是免疫控制系统原性最强的肺癌之一，近数十年该领域研究工作相当多， 1995 年诱导 a（IFNa）被批复系统设计于特别设计病人，2011 年开始免疫控制系统均会胺随之兴起，这些免疫控制系统疗法有更加高的底物率、更加长的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 诱导

IFNa 病人以前皮肤癌的优点并未得不到属实，FDA 批复 IFNa 系统设计于特别设计病人是基于 1995 美国东部协作组的一项数据分析 试验车（RCT），该试验车标示出高静脉注射 IFNa 很难加长无发作求生存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作标示出胺有毒较强。之后的 RCTs 和其他研究工作都没能属实 IFNa 能加长远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该胺存在争议的另一个原因就是其严重的有毒起着严重降低了病征的求生存准确性。未来研究工作应致力于辨识受益于 IFN 病人的亚组许多人，以可能会无获益许多人接受不必要的病人。在此之前发现异丙醇（IFN-a-2b）也许能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

请注意 1 正在展开或已展开时的一般而言皮肤癌特别设计病人的 III 期抗病毒车

1NCT01502696有控制系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理暴力事件2年PEG IFN-a 2b折衷观察性研究工作往北OS, RFS, QoL, 有毒突起态R展开时间隔时间20202NCT01274338有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理暴力事件

1 年伊匹抗击大肠杆菌

折衷1年高静脉注射重整IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

突起态

C

展开时间隔时间

2018

3

NCT00636168

有控制系统

III

样本量

951

处理暴力事件

3 年伊匹抗击大肠杆菌

折衷

疗效

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

突起态

F

展开时间隔时间

2015

4

NCT02506153

有控制系统

III 或 IV

样本量

1378

处理暴力事件

1 年帕母抗击大肠杆菌

折衷

1 年高静脉注射重整 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

突起态

R

展开时间隔时间

2020

5NCT02362594有控制系统

III

样本量

900

处理暴力事件

1 年帕母抗击大肠杆菌

折衷

疗效

往北

OS, RFS

突起态

R

展开时间隔时间

2023

6

NCT02388906

有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理暴力事件

1 年伊匹抗击大肠杆菌和疗效匹配纳武抗击大肠杆菌

折衷

1 年纳武抗击大肠杆菌和疗效匹配伊匹抗击大肠杆菌

往北

OS, RFS

突起态

C

展开时间隔时间

2019

7

NCT01667419

有控制系统

III

样本量

475

处理暴力事件

1 年威罗菲尼

折衷

疗效

往北

OS, RFS, QoL, 稳定性

突起态

C

展开时间隔时间

2020

8

NCT01682083

有控制系统

III

样本量

852

处理暴力事件

1 年约泰利尼或曲美替尼

折衷

疗效

往北

OS, RFS, 稳定性

突起态

C

展开时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-展开时，PEG-异丙醇转化成，IFN-诱导，

OS-总求生存，RFS-无发作求生存，QoL-求生存病人

2) 疫苗接种

皮肤癌疫苗接种可作系统设计于开放性的免疫控制系统底物以制止转移。皮肤癌细胞膜请注意约多种并不相同的特别免疫控制系统反应，最理想的疫苗接种是能包含所有特别免疫控制系统反应供免疫控制系统反应递呈细胞膜（APC）辨识并作系统设计于充分的免疫控制系统这样的话。以前免疫控制系统反应异质性和作系统设计于的免疫控制系统诱导相对较弱，此时疫苗接种可能能够地体现起着。

为了让继发性细胞膜诱发的疫苗接种是典型的个体转化成病人，但分离出这些疫苗接种耗费很长，这给同种异体疫苗接种的系统设计留下了空间。既往抗病毒车标示出在此之前的同种异体疫苗接种的不好，有些甚至可能有害，而继发性疫苗接种前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让继发性小脑突起细胞膜（DC）病人 III/IV 期术后病征，6.4 年中都位随访期天内有 1/3 病征无病求生存且超过 50% 的病征存留。

3) 抗击 CTLA-4 免疫控制系统反应

细胞膜有毒 T 细胞膜特别免疫控制系统反应 4（CTLA-4）是免疫控制系统均会特异性胺，CTLA-4 转转化成 APC 能诱导 T 细胞膜功能，进而动摇病征自身的免疫控制系统底物。伊匹抗击大肠杆菌可以阻断 CTLA-4 起着，增进 T 细胞膜再造和增殖。临床外科需要警惕伊匹抗击大肠杆菌的副起着，最常见的不良底物以外高血压、息肉、新陈代谢控制系统副底物（如输卵管机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹抗击大肠杆菌显著降低 III-IV 期病征中都位 OS，28.5% 的病征病因得不到了控制。因此欧洲药品总局（EMA）于 2011 年批复伊匹抗击大肠杆菌系统设计于 III 和 IV 期不作切除皮肤癌病征的病人。在此之前有数项抗病毒车仍在展开，以研究工作并不相同静脉注射伊匹抗击大肠杆菌针对并不相同有控制系统病征的。

4) 抗击 PD-1 免疫控制系统反应

程序性临终时亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜请注意面的 T 细胞膜共诱导特异性。正常组织中都 PD-1 与其金属离子 PD-L1 转转化成后很难诱导过份的免疫控制系统这样的话，维持免疫控制系统耐受。皮肤癌细胞膜请注意约 PD-L1 很难诱导 T 细胞膜再造和增殖，抗击 PD-1 免疫控制系统反应很难阻断这一起着。

相比伊匹抗击大肠杆菌，抗击 PD-1 免疫控制系统反应的副起着较少再次发生但有毒相当，主要的副起着以外高血压、息肉、肝炎甚至脑肿瘤、新陈代谢病因、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤有毒底物。

2015 年 EMA 批复抗击 PD-1 免疫控制系统反应纳武抗击大肠杆菌和帕母抗击大肠杆菌系统设计于病人不作切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，月初 FDA 批复共同系统设计纳武抗击大肠杆菌和伊匹抗击大肠杆菌病人以前皮肤癌。研究工作属实纳武抗击大肠杆菌显著降低 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别抗病毒车比较抗击 PD-1 免疫控制系统反应与抗击 CTLA-4 免疫控制系统反应或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 免疫控制系统反应系统设计于可切除以前皮肤癌病征的，在此之前试验车仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的皮肤癌病征存在 BRAF 突变，突变与日照有关。作用于的生物合成激酶 BRAF 通过作用于丝裂原再造蛋白激酶（MAPK）路中都在细胞膜增殖中都体现重要起着，而 MEK 是 MAPK 路中都下游的色氨酸激酶。

研究工作标示出 BRAF 胺威罗菲尼和约泰利尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病征诱发强烈的这样的话，但 6～8 月初后病征会出现耐药和病因进展，这种耐药均是由于 BRAF 再作用于或 MEK 突变（参见上图 2）。

共同系统设计 BRAF 胺和 MEK 胺很难加长 PFS 和 OS，增加底物率。常见的胺副底物以外关节痛、失眠、脱发、恶心和高血压，BRAF 胺还能诱发肤侵害，如皮疹、光敏、过份角转化成，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 胺再次发生耐药的原理

新特别设计病人

新特别设计病人不仅能优转化成实体的预后，还能降低开刀切除率和局部控制率，其很难通过监测底物和术后病因展开评估，对新特别设计病人不这样的话的病征可以改回更加合适的处理暴力事件。一般而言皮肤癌的新特别设计病人还处在以前先决条件，以免疫控制系统病人为主，以外诱导、抗击 CTLA-4 免疫控制系统反应、抗击 PD-1 免疫控制系统反应、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，特别抗病毒车仍在展开中都。

（T-VEC 是一种溶瘤大肠杆菌，2016 年被批复系统设计于病人以前皮肤癌。T-VEC 很难在细胞膜中都克隆并刺激这些细胞膜诱发粒细胞膜-肝细胞膜遗迹刺激生物体（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（新）特别设计病人在以前皮肤癌的极佳引起了相当多的关注，大家都在翘首希望 III 期抗病毒车的验证结果，鉴于前期试验车观察到的不良暴力事件直接影响病征生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的评估。

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编辑： 汪宇慧